Chemioterapia wysokodawkowa z przeszczepem komórek krwiotwór

Chemioterapia wysokodawkowa raka jajnika z następowym przeszczepieniem szpiku lub wlewem komórek macierzystych krwiotworzenia pozyskanych z krwi obwodowej

Wstęp
Rak jajnika jest chorobą występującą rzadziej niż rak szyjki i trzonu macicy, ale jest odpowiedzialny za większą liczbę zgonów w porównaniu z innymi nowotworami złośliwymi żeńskiego układu rozrodczego. Z badań statystycznych wynika, że 1-2 proc. kobiet zachoruje na raka jajnika, który jest na VI miejscu wśród nowotworów złośliwych pod względem częstości występowania [1]. 75-80 proc. chorych na raka jajnika trafia do lekarza w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego. Dzieje się tak dlatego, ponieważ nie ma wczesnych objawów obecności choroby nowotworowej [2].
W Stanach Zjednoczonych w 2004 r. na raka jajnika zachorowało 25 580 kobiet, a zmarło 16 090 [3]. W Polsce w roku 2000 odnotowano 2 859 przypadków raka jajnika, a 2 033 kobiety zmarły z powodu tej choroby. Dodatkowo przez ostatnich 30 lat stale obserwuje się wzrost zachorowalności na raka jajnika. Najczęściej chorują kobiety w wieku między 40. a 65. rokiem życia [4, 5].
Leczenie raka jajnika jest postępowaniem wielokierunkowym. Pierwszym krokiem jest zabieg operacyjny, którego celem jest ustalenie: rozpoznania, stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, usunięcie największej masy guza nowotworowego (tumor debulking). Następnie pacjentki z zaawansowanym rakiem jajnika są leczone chemicznie, z zastosowaniem preparatów pochodnych platyny. Ocenia się, że 60-80 proc. chorych na zaawansowanego raka jajnika uzyska odpowiedź na zastosowane leczenie, a w 50 proc. przypadków stwierdzi się kliniczne cechy całkowitej odpowiedzi. Jednak tylko 28-35 proc. pacjentek z kliniczną całkowitą odpowiedzią po leczeniu preparatami pochodnymi platyny, uzyska całkowitą odpowiedź udokumentowaną w badaniach cytopatologicznych [6].

Założenia chemioterapii wysokodawkowej
Leczenie operacyjne zaawansowanego raka jajnika pozwala na usunięcie części guza nowotworowego. Chemioterapia pochodnymi platyny umożliwia uzyskanie wysokiego odsetka odpowiedzi obiektywnych u leczonych pacjentek. Dlatego rak jajnika jest zaliczany do nowotworów chemiowrażliwych. Jednak pomimo tak agresywnego postępowania leczniczego tylko 20-30 proc. chorych na raka jajnika w III stopniu zaawansowania klinicznego oraz 5 proc. tych pacjentek w stopniu IV mają szansę przeżycia 5 lat [7, 8].
Przez ostatnich 20 lat wykazano skuteczność chemioterapii w postępowaniu z chorymi na raka jajnika. Young i wsp. [9] wykazali przewagę stosowania zestawu kilku leków przeciwnowotworowych nad monoterapią. W późniejszych próbach klinicznych z zastosowaniem schematów wielolekowych potwierdzono skuteczność takiego postępowania [10].

W celu uzyskania skuteczniejszych sposobów leczenia chirurgicznego podjęto próby zwiększania dawek leków przeciwnowotworowych. Levin i Hryniuk [11] po raz pierwszy wykazali w metaanalizie, że zwiększanie dawek leków przeciwnowotworowych w określonej jednostce czasu (intensywność dawki) wpływa na wynik leczenia. Autorzy tego doniesienia udokumentowali, że intensywność dawek leków stosowanych w kombinacji (szczególnie z pochodnymi platyny) ma przewagę nad monoterapią. Intensywność dawki cisplatyny, stosowanej w chemioterapii wielolekowej, jest bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na wynik leczenia. Jednak takie postępowanie nie miało wpływu na wydłużenie czasu przeżycia pacjentek.
W metaanalizie autorstwa Levina i Hryniuka [12] zawarte zostały zależności pomiędzy intensywnością dawki cisplatyny a skutecznością takiego postępowania. W przedstawionym materiale wykazano, że optymalne dawkowanie cisplatyny jest zawarte w przedziale pomiędzy 15 a 25 mg/m2/tydz. Zwiększenie dawek cisplatyny powyżej 25 mg/m2/tydz. powoduje zwiększenie toksyczności i nie wpływa na zwiększenie odsetka odpowiedzi obiektywnych. Natomiast całkowita intensywność dawki wszystkich leków przeciwnowotworowych zastosowanych w określonym schemacie koreluje ze średnią przeżycia pacjentek [13]. U pacjentek z rakiem jajnika istnieją 2 sposoby zwiększania dawek cisplatyny: (1) poprzez chemioterapię dootrzewnową, która pozwala uzyskać dłuższy czas przeżycia oraz mniejszą liczbę powikłań w porównaniu z wlewami dożylnymi w tej samej dawce, tj. 100 mg/m2 co 3 tyg. [14, 15] oraz (2) poprzez chemioterapię wysokodawkową z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia pozyskanych z krwi obwodowej lub szpiku kostnego [16].

Chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem szpiku kostnego jest powszechnie stosowaną metodą w leczeniu chemiowrażliwych nowotworów złośliwych. Weaver i wsp. [17] wykazali, że śmiertelność związana z chemioterapią wysokodawkową w grupie 1 tys. pacjentów z białaczkami, chłoniakami, ziarnicą złośliwą, szpiczakiem złośliwym, mięsakami, rakiem jajnika i rakiem piersi wyniosła ok. 5,9 proc. w ciągu pierwszych 100 dni od zakończenia leczenia. 2,5 proc. pacjentów zmarło z powodu progresji choroby nowotworowej; 1,5 proc. zmarło z powodu zakażenia, a 1,9 proc. zmarło z powodu toksyczności chemioterapii wysokodawkowej. Czynnikami ryzyka wczesnego zgonu po chemioterapii wysokodawkowej był zaawansowany wiek chorych oraz ilość przetaczanych komórek macierzystych krwiotworzenia CD34+ (<2 x 106/kg m.c.).

Cytostatyki stosowane w leczeniu raka jajnika
Rak jajnika jest nowotworem złośliwym wykazującym podobieństwo - w swoim przebiegu klinicznym i wrażliwością na cytostatyki - z nowotworami układu krwiotwórczego poprzez wysoki odsetek odpowiedzi po chemioterapii indukcyjnej, uzyskanie długoterminowej remisji po leczeniu chemicznym w dawkach standardowych, uzyskanie krótkoterminowych odpowiedzi w zaawansowanej chorobie nowotworowej po chemioterapii jako leczeniu ratującym (salvage therapy), większość pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika umiera młodo z powodu progresji bez uzyskania całkowitej odpowiedzi [18].
Po cytoredukującym leczeniu operacyjnym chore na raka jajnika są poddawane chemioterapii pierwszego rzutu. Powszechnie przyjętym leczeniem chemicznym jest skojarzenie paklitakselu i cisplatyny. McGuire i wsp. [19] w badaniu obejmującym 410 kobiet chorych na raka jajnika, po cytoredukującym leczeniu operacyjnym z chorobą resztkową o średnicy guza powyżej 1 cm wykazali, że paklitaksel w dawce 135 mg/m2 z cisplatyną 75 mg/m2 pozwala uzyskać lepsze wyniki niż skojarzenie cisplatyny 75 mg/m2 z cyklofosfamidem 750 mg/m2. Leczenie pierwszym schematem umożliwia uzyskanie 73 proc. obiektywnych odpowiedzi, a drugim 60 proc. Czas wolny od choroby odpowiednio wynosił 18 i 13 mies., a całkowite przeżycie 38 i 24 mies. Obserwowane różnice są statystycznie znamienne.

Obecnie są prowadzone badania kliniczne porównujące skuteczność leczenia schematami paklitaksel z cisplatyną oraz paklitaksel z karboplatyną [20]. Wstępne wyniki skojarzonego leczenia paklitakselem (200 mg/m2dl) i karboplatyną (400 mg/m2) cyklicznie, co 3 tyg. zachęcają do dalszych badań. 74 proc. pacjentek leczonych tym schematem uzyskało obiektywne odpowiedzi, a 26 proc. - całkowite odpowiedzi udokumentowane patologicznie [21]. Sondercock i wsp. [22] przeanalizowali wyniki badań klinicznych GOG - 111 i GOG - 132, których przedmiotem była ocena standardowego leczenia paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z chemioterapią cyklofosfamidem i cisplatyną (ten ostatni lek w zwiększonych dawkach). Okazało się, że odsetek obiektywnych odpowiedzi, czas wolny od choroby oraz całkowite przeżycie były porównywalne w obu grupach chorych.
Przy braku odpowiedzi po chemioterapii pierwszego rzutu lub gdy stwierdzono nawrót, chore są leczone schematami z zastosowaniem nowych leków lub poprzez zwiększanie dawek stosowanych już wcześniej cytostatyków. Jest to leczenie drugiego rzutu. Chore, u których podczas leczenia pierwszego rzutu pochodnymi platyny stwierdzono progresję choroby nowotworowej, jej stabilizację czy też nawrót do 6 mies. od zakończenia leczenia mają postać raka jajnika oporną na pochodne platyny. U takich pacjentek standardowe leczenie chemiczne pozwala uzyskać 0-10 proc. obiektywnych odpowiedzi. Natomiast pacjentki z rakiem jajnika chemiowrażliwym na pochodne platyny mogą uzyskać 17-70 proc. obiektywnych odpowiedzi.
Leczenie drugiego rzutu jest prowadzone z użyciem modyfikowanych schematów uprzednio stosowanych, np. paklitaksel z doksorubicyną [23] lub paklitaksel z topotekanem [24]. Ponadto używa się nowych leków przeciwnowotworowych, wśród których największą nadzieję wiąże się z topotekanem, ifosfamidem, edatreksatem, nedaplatyną [25-28]. Jednak informacje prezentowane w tych publikacjach nie pozwalają na krytyczną ocenę przydatności tych substancji stosowanych u chorych na raka jajnika.

Czynniki prognostyczne nawrotu raka jajnika i odporności na chemioterapię
Określenie grup pacjentek o lepszym i gorszym rokowaniu przebiegu raka jajnika pozwala na ich kwalifikację do odpowiedniego sposobu leczenia. Podjęto próby ustalenia wskazań do chemioterapii wysokodawkowej u wybranych pacjentek. Obiektywna odpowiedź na zastosowane leczenie, a także uzyskanie długoterminowego przeżycia jest wynikiem wielu czynników. Według ustaleń Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych [29] następujące niezależne czynniki prognostyczne pozwalają określić prawdopodobieństwo przeżycia pacjentek z rakiem jajnika: wiek w chwili rozpoznania, stopień zaawansowania klinicznego, stopień złośliwości biologicznej, wielkość guza oraz zajęcie węzłów chłonnych okołoaortalnych.
Stiff i wsp. [30] podjęli próbę określenia roli czynników prognostycznych u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika poddanych chemioterapii wysokodawkowej z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia. W grupie 100 pacjentek z rakiem jajnika, posługując się jednoczynnikową i wieloczynnikową analizą statystyczną, ustalono zależności od takich czynników, jak wiek, stopień zaawansowania klinicznego, wielkość guza, typ histologiczny, stopień złośliwości biologicznej, odpowiedź obiektywną na leczenie pierwszego rzutu i wrażliwość na pochodne platyny, liczbę stosowanych schematów chemioterapii, czas od rozpoznania choroby do chemioterapii wysokodawkowej oraz wielkość choroby resztkowej o średnicy guza do 1 cm przed rozpoczęciem wysokodawkowego leczenia chemicznego. W przeprowadzonym badaniu ustalono, że najlepszymi czynnikami prognostycznymi, które określiły czas wolny od choroby są: wielkość guza nowotworowego (p=0,0001) oraz wrażliwość na chemioterapię pochodnymi platyny (p=0,0249). Natomiast czynnikami, które najlepiej określiły całkowity czas przeżycia były: wiek chorych (p=0,0017), wielkość choroby resztkowej o średnicy do 1 cm (p=0,0175) i wrażliwość na pochodne platyny (p=0,033).
Stosując wieloczynnikową analizę statystyczną ustalono grupę niezależnych czynników prognostycznych, w której znalazły się: zawartość DNA, CA-125, czynniki regulujące transformację nowotworową i wzrost ekspresji (HER2/neu), geny supresorowe (p53, BRCA1) czy też markery oporności na cytostatyki (transferaza glutationowa, p53, bcl2, MRP - białko towarzyszące oporności wielolekowej, MDR - geny oporności wielolekowej, zwiększona ekspresja lamininy) [31]. Dodatkowo poszukuje się tzw. ukrytych czynników prognostycznych z zastosowaniem sieci neuropodobnych [32]. Nowsze badania wskazują na kliniczną rolę powrotu funkcji układu odpornościowego u chorych na raka jajnika po chemioterapii wysokodawkowej z następowym wlewem komórek macierzystych krwiotworzenia, pochodzących z krwi obwodowej. W badanej grupie 38 chorych na raka jajnika po wysokodawkowej chemioterapii 3 lata przeżyło 86 proc. chorych, u których stwierdzono wzrost liczby komórek T (CD 3+) >850/ľl [33].

Chemioterapia wysokodawkowa u pacjentek z rakiem jajnika przeleczonych chemicznie
Pierwsze próby stosowania chemioterapii wysokodawkowej u chorych na raka jajnika podjęto na początku lat 80. XX w. W tab. 1. zgromadzono dane dotyczące badań klinicznych u chorych na raka jajnika po przeleczeniu standardowym pochodnymi platyny. W badaniu francuskim Viens i wsp. [34] przedstawili wyniki leczenia 35 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, które poddano chemioterapii wysokodawkowej z zastosowaniem melfalanu (140 mg/m2) oraz następowym autologicznym przeszczepieniem szpiku. Wszystkie chore były przeleczone cisplatyną stosowaną w schematach CAP (cisplatyna, adriamycyna, cyklofosfamid) lub CHAP (cisplatyna, heksametylmelamina, adriamycyna, cyklofosfamid). Po leczeniu wysoką dawką melfalanu uzyskano 75 proc. obiektywnych odpowiedzi. Głównymi powikłaniami po zastosowanym leczeniu były odwracalna aplazja szpiku, zapalenie szpiku oraz 3 zgony - 2 z powodu uogólnionego zakażenia, 1 pacjentka zmarła z powodu wtórnej białaczki. W 23. mies. obserwacji żyło 19 pacjentek (15 bez cech progresji), a oczekiwany odsetek chorych, które miałyby przeżyć od 2 do 5 lat oceniono na 47 proc. W badaniu francuskim u 11 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika po przeleczeniu cisplatyną zastosowano chemioterapię wyskodawkową z użyciem: melfalanu i ABMT (autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego), melfalanu i radioterapii jamy brzusznej oraz ABMT. Badaniu poddano 11 pacjentek. W grupie I znalazło się 6 pacjentek, a w II - 5. Ponad 3 lata od zakończenia leczenia żyją 2 pacjentki z grupy I i 3 z grupy II. Autorzy tego doniesienia nie zanotowali zgonu związanego z zastosowanym leczeniem, a głównym powikłaniem była toksyczność hematologiczna [35].

W 1997 r. Legros i wsp. [36] opublikowali wyniki długoteminowej obserwacji u chorych na zawansowanego raka jajnika. 53 chore zostały poddane chemioterapii wysokodawkowej po leczeniu operacyjnym oraz zakończeniu standardowej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny. 23 chore otrzymały melfalan w dawce 140 mg/m2, a 30 pacjentek - karboplatynę (400 mg/m2 d 1., 2., 3., 4.) z cyklofosfamidem w dawce 1,6 g/m2 d 1., 2., 3., 4. Następnie wszystkie pacjentki były poddane autologicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego. Okres obserwacji badanej grupy obejmował 81,5 mies. 5 lat przeżyło 59,9 proc. chorych. 24 pacjentki (45,3 proc.) przeżyły ponad 5 lat, a spośród nich 12 bez cech nawrotu raka jajnika, pozostałe z nawrotem. Najlepsze wyniki uzyskano u 19 pacjentek, u których po leczeniu cisplatyną uzyskano całkowitą odpowiedź potwierdzona w badaniu cytopatologicznym, tj. 5 lat przeżyło 74,2 proc., a 5-letni okres wolny od choroby zanotowano u 32,8 proc.

Kolejnym krokiem w sposobach stosowania chemioterapii wysokodawkowej było zwielokrotnienie cykli leczenia chemicznego. W grupie 37 pacjentek z rakiem jajnika, obarczonych złymi czynnikami prognostycznymi, zastosowano chemioterapię wysokodawkową. Wśród nich u 8 pacjentek stwierdzono oporność na standardowe leczenie pochodnymi platyny. Kolejnych 7 pacjentek to chore, które odpowiedziały na leczenie pochodnymi platyny, ale po stwierdzeniu wznowy raka jajnika, odpowiedziały częściowo na standardową chemioterapię. Trzecią grupę stanowiły chore, które uzyskały całkowitą odpowiedź na zastosowane leczenie pierwszego rzutu - 6 cykli chemioterapii pochodnymi platyny (16 pacjentek) lub częściową odpowiedź (6 chorych). Wszystkie chore otrzymały 2 cykle chemioterapii wysokodawkowej: ifosfamid (7 500-11 250 mg/m2), karboplatyna (875-1 100 mg/m2) z następowym autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Po leczeniu u 56 proc. pacjentek odnotowano obiektywne odpowiedzi, w tym 12 proc. całkowitych. Średni czas przeżycia wynosił 18 mies. dla grupy chorych z aktywną chorobą nowotworową i 24 mies. dla pacjentek po chemioterapii wysokodawkowej jako leczeniu konsolidującym. 5 lat przeżyło 14 proc. chorych z aktywnym rakiem jajnika oraz 32 proc. pacjentek po konsolidującej chemioterapii wysokodawkowej. Nefrotoksyczność, zapalenie błony śluzowej jelita i przełyku ograniczyły dawkę stosowanych cytostatyków. W badanej grupie zanotowano 3 przypadki śmiertelne związane z leczeniem. Pierwsza pacjentka zmarła z powodu uogólnionego zakażenia grzybiczego, druga - obrzęku płuc, a trzecia - bez ustalenia przyczyny [37].

Morgan i wsp. [38] przedstawili wyniki badań na rolą chemioterapii wysokodawkowej u pacjentek z nawrotem raka jajnika po 6 mies. od zakończenia leczenia pierwszego rzutu pochodnymi platyny. 14 chorych na raka jajnika poddano chemioterapii wysokodawkowej: cyclofosfamid 4,5 g/m2 z G-CSF 10 mcg/kg m.c./d dnia 1. (jako cykl mobilizujący komórki macierzyste krwiotworzenia), cyklofosfamid 1,5 g/m2 z karboplatyną 1 g/m2 dnia 22., 37., 52. z następowym wlewem komórek macierzystych krwiotworzenia oraz paklitaksel 250 mg/m2 z G - CSF 10 mcg/kg m.c./d. Tę ostatnią fazę leczenia powtarzano 3 razy co 14 dni bez przetaczania komórek macierzystych krwiotworzenia. W grupie 88 proc. pacjentek zaobserwowano zmniejszenie wartości Ca 125 do stężenia w zakresie normy, a u 71 proc. zanotowano obiektywne odpowiedzi. U dwóch pacjentek (14 proc.) stwierdzono całkowitą odpowiedź. Wyniki uzyskane po leczeniu chemicznym w wysokich dawkach nie wykazały większej skuteczności poza standardową chemioterapią drugiego rzutu u chorych z rakiem jajnika chemiowrażliwym wobec pochodnych platyny.

Ciekawą obserwację dotyczącą zastosowania chemioterapii wysokodawkowej w przebiegu raka jajnika zaprezentowali Ledermann i wsp. [39]. W retrospektywnym artykule autorzy przeanalizowali 254 chorych na raka jajnika leczonych w latach 1982-1996. W badanej grupie chorych tylko u 25 proc. nie stwierdzono mikroskopowo obecności raka jajnika po leczeniu operacyjnym przeprowadzonym po raz pierwszy. Autorzy ocenili wyniki leczenia chemioterapią wysokodawkową z następowym autologicznym przeszczepieniem szpiku u 145 pacjentek, które to leczenie otrzymały po uzyskaniu odpowiedzi całkowitej (CR) lub bardzo dobrej częściowej remisji oraz 27 chorych po uzyskaniu drugiej remisji.
Większość chorych ocenionych w tym badaniu otrzymała: melfalan lub karboplatynę czy też kombinacje obu leków. Przeżycia chorych poddanych chemioterapii wysokodawkowej w okresie pierwszej remisji wynosiło 33 mies. W porównaniu do chorych na raka jajnika w stadium zaawansowanym, którzy byli poddani takiemu leczeniu to przeżycie wynosiło 14 mies. Ta różnica była statystycznie znamienna (p=0,0001). Czas trwania remisji także był dłuższy u chorych, którzy uzyskali remisję po leczeniu standardowym i następnie byli poddani chemioterapii wysokodawkowej z autologicznym przeszczepieniem szpiku (18 mies. vs 9 mies., p=0,005). Po 76 mies. obserwacji nadal zachowała się różnica w czasach wolnych od nawrotu i czasach całkowitego przeżycia pomiędzy chorymi z III i odpowiednio IV stopniem klinicznego zaawansowania raka jajnika (42 i 59 mies. dla III stopnia zaawansowania oraz 26 i 40 mies. dla IV stopnia zaawansowania raka jajnika). Chemioterapia wysokodawkowa stwarza potencjalne korzyści dla chorych, które uzyskały remisje po leczeniu standardowym. Jednak nie można określić przydatności tej formy leczenia, ponieważ opisane badanie było obserwacją retrospektywną bez odpowiednich założeń statystycznych.

Nadal są prowadzone badania kliniczne, których celem jest określenie przydatności chemioterapii wysokodawkowej u chorych na raka jajnika z nawrotem choroby określanej jako chemiowrażliwą lub oporność wobec pochodnych platyny. W próbie klinicznej Stiff i wsp. [40] do badania randomizowanego fazy II zakwalifikowali 67 chorych na zaawansowaną postać raka jajnika. 32 chore otrzymały schemat CMC: karboplatyna 1 500 mg/m2, mitoksantron 75 mg/m2, cyklofosfamid 120 mg/kg m.c., a 26 pacjentek zestaw leków CTC: cisplatyna 165 mg/m2, tiotepa 600 mg/m2, cyklofosfamid 5 625 mg/m2. Następnie chore otrzymały wlew z komórek macierzystych krwiotworzenia.
Czas wolny od progresji raka jajnika wynosił 13 mies. po leczeniu schematem CMC oraz 8 mies. po leczeniu chemicznym wg CTC. Natomiast czas całkowitego przeżycia w badanej populacji wynosił 29 mies. po leczeniu CMC oraz 22 mies. po chemioterapii CTC. Po przeprowadzeniu analizy statystycznej wieloczynnikowej określono ważną rolę prognostyczną normalizacji markera Ca 125 oraz uzyskanie odpowiedzi całkowitej (CR) po leczeniu pierwszego rzutu.

Mechanizmy oporności na cytostatyki
Z przeprowadzonych badań doświadczalnych wynika, że onkogeny wpływają na wrażliwość komórek nowotworowych wobec cytostatyków. Maden i wsp. [41] ocenili zależność pomiędzy ekspresją onkogenu HER2/neu a skutecznością chemioterapii. W grupie 208 pacjentek z rakiem jajnika po leczeniu operacyjnym określono ekspresję powyższego onkogenu. Wszystkie chore zostały poddane chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny. Autorzy oceniają, że nadmierna ekspresja tego onkogenu może być użytecznym markerem podczas kwalifikacji pacjentek do chemioterapii wysokodawkowej. U chorych na raka jajnika nadmierną ekspresję HER2/neu stwierdza się w 10-30 proc. przypadków.
Schneider i wsp. [42] przedstawili wyniki wspólnego występowania genu oporności wielolekowej typu 1 (MDR-1) oraz białka szoku termicznego (HSP 27). Gen oporności wielolekowej typu 1 (MDR-1) warunkuje syntezę białka P 170, które jest odpowiedzialne za wypompowywanie cytostatyków z wnętrza komórek nowotworowych. W 95 próbkach patologicznych oceniono ekspresję powyższych markerów metodą immunohistochemiczną. Nadmierną ekspresję MDR-1 odnotowano w 69,4 proc. przypadków, a HSP 27–42,1 proc. Nadmierna ekspresja MDR-1 była związana z krótszym okresem całkowitego przeżycia.
Dodatkowo w ocenie chemiowrażliwości raka jajnika podjęto próbę określenia ekspresji p53, Bcl2 oraz Bcl-xl. Te białka regulują podziały komórkowe oraz apoptozę, czyli genetycznie programowaną śmierć komórki. Jednak z badań laboratoryjnych i kliniczno-patologicznych wynika, że nadmierna akumulacja białka p53 oraz nadmierna ekspresja genu bcl2 są czynnikami niezależnymi od oporności raka jajnika wobec cytostatyków i są określone jako czynniki prognostyczne, pozwalające przewidzieć całkowite przeżycie pacjentek. Nadmierna ekspresja białka Bcl-xl, która jest obserwowana w komórkach raka jajnika pochodzących z płynu uzyskanego z jamy otrzewnej (wynik progresji raka jajnika) wskazuje na oporność tych komórek nowotworowych wobec chemioterapii paklitakselem i cisplatyną [43]. Więcej o mechanizmach oporności oraz próbach ich modulacji w przebiegu raka jajnika wobec cytostytyków można przeczytać w artykułach [44, 45].

Chemioterapia wysokodawkowa raka jajnika zastosowana w pierwszym rzucie leczenia.
Wstępne wyniki zastosowania chemioterapii wysokodawkowej u pacjentek z rakiem jajnika jako leczenia konsolidującego, skłoniły wielu klinicystów do użycia takiego leczenia jako postępowania pierwszego rzutu po cytoredukcyjnej operacji. W tab. 2. zawarte są dane dotyczące prób klinicznych leczenia chemicznego wysokimi dawkami u chorych na raka jajnika bez wcześniejszego leczenia standardowego pochodnymi platyny.
W badaniu japońskim 42 chore na raka jajnika w stopniu zaawansowania klinicznego od Ic do IV były poddane optymalnej operacji cytoredukcyjnej (choroba resztkowa o średnicy poniżej 1 cm). U 22 pacjentek stwierdzono chorobę w badaniu cytopatologiczym, a u 20 makroskopowo. Chore leczono dwoma cyklami chemioterapii wysokodawkowej: cyklofosfamid w dawce 1 600-2 400 mg/m2, doksorubicyna 80-100 mg/m2 i cisplatyna 100-150 mg/m2 z następowym autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Leczenie chemiczne powtarzano co 6 tyg. 5-letnie przeżycie w badanej grupie odnotowano u 77,7 proc. pacjentek. 26,3 proc. chorych z makroskopowym rakiem jajnika przeżyło 5 lat [46].
W badaniu włoskim 22 chore z zaawansowanym rakiem jajnika, po leczeniu operacyjnym bez zastosowania standardowego leczenia chemicznego, zostały poddane chemioterapii indukcyjnej: cisplatyna 40 mg/m2 d 1., 2., 3., 4., cyclofosfamid 1,5 g/m2 d 4. To leczenie powtórzono 2-krotnie co 4 tyg., po którym uzyskano komórki macierzyste krwiotworzenia. Następnie chore otrzymały konsolidującą chemioterapię: cisplatyna 100 mg/m2 d 1., etoposid 650 mg/m2 d 2., karboplatyna 1,8 g/m2 d 3. Toksyczność niehematologiczna związana z powyższym leczeniem obejmowała zaburzenia żołądkowo-jelitowe (100 proc. leczonych), ze strony ośrodkowego układu nerwowego (10 proc.) i wątrobowe (10 proc.). W badanej grupie uzyskano 84 proc. obiektywnych odpowiedzi, w tym 37 proc. całkowitych i 47 proc. częściowych. Skuteczność zastosowanego leczenia oceniono patologicznie. 62 proc. badanych chorych przeżyło 5 lat, a u 57 proc. stwierdzono 5-letni czas wolny od choroby [47].
Schilder i wsp. [48] przedstawili wyniki leczenia paklitakselem i innymi cytostatykami zastosowanymi w wysokich dawkach. 13 pacjentek z rakiem jajnika po leczeniu operacyjnym było poddanych chemioterapii paklitakselem (250 m/m2 wlew przez 24 godz.), a następnie karboplatyną we wzrastających dawkach, zależnie od przepływu nerkowego, zgodnie z wartością uzyskaną z pola pod krzywą, w granicach 12-20 mg x min/ml. Po każdym wlewie karboplatyny chore otrzymywały komórki macierzyste krwiotworzenia CD34+ (2 x 106/kg m.c.). W badanej grupie stwierdzono klinicznie 92 proc. obiektywnych odpowiedzi, w tym 62 proc. całkowitych. Średni czas trwania odpowiedzi wynosił 8 mies.
W badaniu niemieckim 21 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika po leczeniu operacyjnym zostało poddanych sekwencyjnej chemioterapii wysokodawkowej co 4 tyg. 7 pacjentek (grupa 1.) otrzymało cyklofosfamid 6 g/m2 oraz 2 cykle karboplatyny 1 600 mg/m2. 6 chorych (grupa II) otrzymało cyklofosfamid w powyższej dawce oraz 2 cykle karboplatyny 1 800 mg/m2. Grupa III (8 pacjentek) otrzymała paklitaksel 175 mg/m2, karboplatynę 1 600 mg/m2. Powyższe leczenie podano 3-krotnie. Następnie wszystkie pacjentki otrzymały cyklofosfamid 1 600 mg/m2, etoposid 1 600 mg/m2 i melfalan 140 mg/m2. Podczas leczenia chemicznego stosowano G-CSF. Po 2., 3. i 4. cyklu chemioterapii pacjentki otrzymały śr. 2,3 x 107 CD 34+ komórek macierzystych krwiotworzenia na kg m.c. Ototoksyczność ograniczała dawkę karboplatyny do maksymalnej wartości 1 600 mg/m2. U 11 spośród 21 pacjentek stwierdzono klinicznie całkowitą odpowiedź, a u 10 chorych poddanych tej chemioterapii uzyskano częściową odpowiedź [49].

Salerno i wsp. [50] ocenili wpływ chemioterapii wysokodawkowej jako leczenia konsolidującego w grupie 55 chorych na raka jajnika po optymalnej cytoredukcji operacyjnej. Pacjentki otrzymywały leczenie składające się z: karboplatyny 600 mg/m2 d 1. i 2., etopozyd 450 mg/m2 d 1. i 2., melfalan 50 mg/m2 d 3. i 4. z następową transplantacją komórek macierzystych z krwi obwodowej. Mediana czasu do progresji choroby nowotworowej wynosiła 35 proc. po 5 latach, natomiast całkowity czas przeżycia średnio wynosił 75 mies., a 5 lat przeżyło 59 proc.
Donato i wsp. [51] określili skuteczność różnych schematów chemioterapii w grupie 96 chorych na zaawansowanego raka jajnika. Wszystkie chore po leczeniu chemicznym wysokodawkowym miały wykonane autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego. Pacjentki otrzymały następujące schematy lecznicze: paklitaksel + karboplatyna (PC), topotekan + melfalan + cyklofosfamid (TMC) lub cyklofosfamid + BCNU + tiotepa (CBT). W chwili wykonywania autologicznego przeszczepienia szpiku u badanych chorych stwierdzono po chemioterapii 43 proc. odpowiedzi całkowitych (CR), 34 proc. - częściowych odpowiedzi (PR), 18 proc. - progresji raka jajnika, a u 5 proc. chorych stabilizacje. Po 6 latach obserwacji w badanej grupie odnotowano 38 proc. chorych żywych, a u 29 proc. nie stwierdzono progresji raka jajnika.
Ikeba i wsp. [52] przedstawili wyniki leczenia 17 chorych na zaawansowanego raka jajnika w trybie neoadjuwantowym. Chore otrzymały 2 cykle chemioterapii w dawkach stanowiących połowę stosowanych podczas leczenia wysokodawkowego (karboplatyna 621 mg/m2 - AUC 8,75, etopozyd 960 mg/m2 z następowym wlewem komórek macierzystych krwiotworzenia. Po tym leczeniu pacjentki były poddane leczeniu operacyjnemu. Śródoperacyjnie stwierdzono 70,6 proc. odpowiedzi obiektywnych po takiej chemioterapii neoadjuwantowej. 5 lat przeżyło 52,9 proc. chorych, a mediana przeżycia wynosiła 63 mies. Ten sposób leczenia niesie potencjalne korzyści z leczenia chemicznego w trybie neoadjuwantowym.

Podsumowanie i przyszłość
W artykule przedstawiono wyniki chemioterapii wysokodawkowej u chorych na raka jajnika. Najczęściej były to chore już leczone pochodnymi platyny, u których nawrót choroby wykazywał oporność na wcześniej zastosowane leczenie. Ogólny odsetek częściowych i całkowitych odpowiedzi wynosił od 54 do 80 proc., lecz średni czas trwania uzyskanego efektu wynosił tylko kilka miesięcy. Ogólnie można stwierdzić, że wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia nie pozwala uzyskać trwałego efektu u pacjentek z makroskopowym guzem jajnika po leczeniu operacyjnym czy też u pacjentek z chorobą nowotworową oporną na pochodne platyny. W piśmiennictwie dotyczącym chemioterapii wysokodawkowej z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia można znaleźć wspólne cechy: badania są nierandomizowane, cykle chemioterapii są powtarzane, wczesne wyniki są zadowalające, pacjenci poddani takiemu leczeniu są wyselekcjonowani, wyniki tych badań są porównywalne ze standardową chemioterapią u nieselekcjonowanych chorych [14].

Proces randomizacji chorych na raka jajnika jest utrudniony z uwagi na mały odsetek chorych wyrażający zgodę na udział w odpowiednich badaniach klinicznych w oparciu o chemioterapię wysokodawkową z następową transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia [53]. Wiele problemów związanych ze stosowaniem chemioterapii wysokodawkowej w przebiegu raka jajnika wymaga rozwiązania. W przypadku autologicznej transplantacji szpiku kostnego zwrócono uwagę na zanieczyszczenia komórkami nowotworowymi zbioru komórek macierzystych z krwi obwodowej. Chociaż u 46 proc. chorych leczonych tą metodą stwierdzono obecność komórek nowotworowych wśród komórek macierzystych krwiotworzenia. Jednak nie udało się określić wpływu obecności tych komórek na całkowity czas przeżycia i inne parametry określające skuteczność leczenia u chorych na zaawansowanego raka jajnika [54].

Transplantacja komórek macierzystych krwiotworzenia jako postępowanie wspomagające chemioterapię wysokodawkową wymaga dokładnych badań w różnych konfiguracjach. Dlatego można zaobserwować wzrost zainteresowania leczenia raka jajnika chemioterapią wysokodawkową z następową transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia z zastosowaniem cytostatyków w dawkach mieloablacyjnych, jak i niemieloablacynych [55]. Ponieważ jest to wstępny, pilotowy etap, trudno oczekiwać wyników pozwalających na wyciągniecie wniosków praktycznych. Alternatywą dla leczenia chemicznego wysokodawkowego będzie terapia celowana. Jednak to postępowanie wymaga dokładnego poznania biologii ludzkiego raka jajnika.

źródło http://www.eonkologia.pl/...php?s=f&id=3002

Korzystne działanie wysokodawkowej chemioterapii z HSCT u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika w pełnej remisji klinicznej

Andrzej Lange, Joanna Werkun, Dorota Dłubek, Cezary Juda, Marian Gryboś, Ilona Kryczek

Wstęp
Rak jajnika jest częstym nowotworem u kobiet i występuje najczęściej powyżej
4. dekady życia. U 75% chorych manifestuje się już jako zaawansowana choroba, wg klasyfikacji FIGO (International Federation of Gynecological and Obstetrics) ≥IIc z częstym jawnym zajęciem otrzewnej [1]. Podstawowym sposobem leczenia jest radykalna operacja, możliwa do przeprowadzenia jedynie w 30% przypadków, tzn. u kobiet z najwyżej II° zaawansowania wg FIGO. Standardem jest kontynuacja leczenia poprzez podawanie chemioterapeutyków z wykorzystaniem leków zawierających platynę [2, 3]. Dane doświadczalne i kliniczne wskazują na korzystny wpływ intensyfikacji leczenia.
Ilość cytostatyków podawana w jednostce czasu stanowi o efektywności chemioterapii [2, 4, 5]. Niestety, nefrotoksyczność cisplatyny i hematologiczna toksyczność karboplatyny ograniczają możliwości intensyfikacji leczenia.
W wypadku karboplatyny toksyczność hematologiczna może być wyrównana
dzięki wsparciu odnowy hematologicznej przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych [5–8]. Wiadomym jest fakt, mający szerokie zastosowanie kliniczne, że podanie choremu chemioterapii powoduje w okresie burzliwej odnowy granulopoezy uwalnianie do krwi komórek krwiotwórczych, opisanych jako komórki CD34+ (łatwo identyfikowalne w badaniu cytofluorymetrycznym) [9]. Uwalnianie to jest wspomagane przez podawanie czynnika wzrostowego, stymulującego kolonie tworzące komórki linii granulopoetycznej, tzw. G-CSF (granulocyte colony stimulating factor). Pomiar liczby granulocytów we krwi i liczby komórek CD34+ pozwala na wybranie optymalnego czasu pozyskania komórek krwiotwórczych z krwi. Pozyskuje się je, wykorzystując separatory komórkowe. Preparat opisuje się pod względem składu komórkowego i zamraża do czasu wykorzystania w przeszczepie autologicznym. Procedura jest przejrzysta w swoim założeniu. Posiadanie preparatu zabezpieczającego odnowę hematologiczną, umożliwia chemioterapię w dawkach, których toksyczność powoduje zwykle długotrwałe, często nieodwracalne uszkodzenie szpiku. Wyższa dawka to większa intensywność leczenia i wg danych literaturowych szansa sukcesu leczniczego w przypadkach zaawansowanego raka jajnika [5, 10]. Idąc tym tropem zastosowaliśmy wysokodawkową chemioterapię u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika wykorzystując chemioterapeutyki, w których wiodącą jest toksyczność hematologiczna, tj. ifosfamid, karboplatynę i melfalan. Rozpoczęto program 2-krotnej chemioterapii wysokodawkowej, za każdym razem wspomaganej przeszczepieniem komórek krwiotwórczych, z których pierwsza oparta była na ifosfamidzie, etoposidzie i karboplatynie (ICE), a druga na melfalanie (CME). Badanie to jest niezwykle ważne, ponieważ pozwala na maksymalne wykorzystanie chemioterapii w leczeniu aktualnie obserwowanych pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika. Równocześnie pozwala odpowiedzieć na pytanie, czy chemioterapię z wykorzystaniem wysokich dawek można z powodzeniem stosować w zaawansowanych przypadkach raka jajnika. Pytanie to nabiera podstawowego znaczenia wobec osiągnięć naukowych naszego i innych zespołów, wskazujących na istotny udział mechanizmów immunologicznych w leczeniu chorych z rakiem jajnika [5, 11].

Pacjentki
Badaniem objęto 22 chore z zaawansowanym rakiem jajnika, z których 7 skierowano w pełnej remisji zweryfikowanej badaniami obrazowymi i poziomem markera Ca125, a 15 było w częściowej remisji po chemiowrażliwej wznowie (tab. 1.).

Opis procedury
Chore otrzymały chemioterapię ze wspomaganiem odnowy hematologicznej i mobilizacji komórek krwiotwórczych preparatem G-CSF (10 ug/kg c.c. dziennie przez co najmniej 5 dni). Wykonywano dwie lub więcej separacji (Cobe-Spectra, Gambro), aby uzyskać materiał na 2 kolejne przeszczepy. Standardem postępowania było zabezpieczenie co najmniej 3x108 jednojądrowych komórek krwi obwodowej i/lub 2x106 komórek CD34+ na jedno przeszczepienie. Preparaty po pozyskaniu zamrażano w parach ciekłego azotu. 10 chorych otrzymało jako pierwszą chemioterapię ICE: – ifosfamid – 2500 mg/m2 przez 4 dni, – karboplatyna – 300 mg/m2 przez 4 dni, – Vepesid – 300 mg/m2 przez 4 dni, i jako drugą CME: – karboplatyna – 300 mg/m2 przez 4 dni, – etoposid – 250 mg/m2 przez 4 dni, – melfalan – 140 mg/m2; 4. doba (raz). Dwanaście chorych otrzymało jedynie ICE lub melfalan z karboplatyną, jedna chora otrzymała jedynie melfalan. Toksyczność oceniano wg skali WHO. Efektywność chemioterapii weryfikowano wg standardowego protokołu nadzoru nad chorymi z rakiem jajnika, wykorzystując badanie markera Ca125, badania obrazowe i laparoskopię odpowiednio do potrzeby. Pełną remisję oceniano na podstawie braku odchyleń anatomicznych i ujemnego wyniku badania markera Ca125.

Wyniki
W sumie wykonano 33 przeszczepienia u 22 chorych. 10 chorych otrzymało kolejno 2 wysokodawkowe chemioterapie, za każdym razem wspomagane przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Toksyczność procedury wg skali WHO była ≥II° w 19 na 33 procedury wysokodawkowej chemioterapii. W jednym przypadku doszło do zgonu pacjentki z powodu powikłania infekcyjnego po drugim przeszczepieniu. Ryc. 1. pokazuje przeżycie chorych z wyróżnieniem podgrup odpowiednio do stanu onkologicznego przed zastosowaniem wysokodawkowej chemioterapii. U pacjentek przeszczepianych w pełnej remisji wznowę zarejestrowano najwcześniej po 1,5-rocznej obserwacji, natomiast u chorych z chorobą resztkową przed wysokodawkową chemioterapią progresja choroby miała miejsce już kilka miesięcy po zakończeniu wysokodawkowej chemioterapii i jedynie 2 pacjentki żyły dłużej niż 3 lata. Spośród 22 chorych żyje obecnie 7 chorych z czasem obserwacji od 3 mies. do 6 lat. Nie było różnic w przeżyciu chorych w zależności od czasu trwania choroby oraz liczby otrzymanych kursów wysokodawkowej chemioterapii.

Dyskusja
Nasze obserwacje współbrzmią z bieżącymi zestawieniami innych grup i wskazują na ograniczone możliwości chemioterapii wysokodawkowej podanej w celu intensyfikowania dawkowania, ze wspomaganiem przeszczepieniem komórek krwiotwórczych w zaawansowanych postaciach raka jajnika [4, 6, 12, 13]. Czas przeżycia jest krótki, ograniczony w niewielu przypadkach do 5 lat i dotyczy jedynie chorych, które weszły do programu wysokodawkowej chemioterapii w pełnej remisji. Wyniki naszej jednorodnej grupy chorych leczonych w jednym ośrodku są zbieżne z danymi zaprezentowanymi przez Mary Horowitz i wsp. w imieniu 57 ośrodków, przesyłających swoje wyniki do ABMTR (Autologous Blood and Marrow Transplant Registry, USA) [13]. Podobne dane zaprezentował zespół Anderson Cancer Center z Houston w USA [14]. Jest to ważna obserwacja wskazująca, że optymalne wyniki wysokodawkowej chemioterapii w zaawansowanym raku jajnika dotyczą chorych z pełną remisją przed wspieraną przeszczepieniem komórek krwiotwórczych wysokodawkową chemioterapią. Pozostaje przeważająca grupa chorych, u których nie osiągnięto CR z powodu małej efektywności chemioterapii. Chore te pozostają w centrum uwagi i związany z nimi problem leczniczy ukierunkowuje prace wdrożeniowe w zakresie leczenia zaawansowanych postaci raka jajnika na immunoterapię. Prace naszej grupy wykazały, że dłuższym przeżyciem cieszą się chore, które mają większą liczbę komórek odpornościowych w nowotworowym wysięku otrzewnowym [15, 16]. Wskazuje to na klinicznie istotny udział czynnika immunologicznego w nadzorze przeciwnowotworowym w raku jajnika. Brak końcowej efektywności układu odpornościowego związany jest z immunosupresyjnym oddziaływaniem komórek raka jajnika, co dokumentuje ubytek receptora CD28+ na komórkach CD3 limfocytów krwi chorych z rakiem jajnika i nowotworowego wysięku otrzewnowego [dane własne, przygotowywane do druku]. Wiemy również, że w nowotworowym wysięku otrzewnowym znajdują się komórki regulatorowe, hamujące odpowiedź immunologiczną [17], znamy już mechanizmy upośledzające odporność. Nadszedł czas na wdrożenie tej wiedzy do kliniki człowieka. Dzięki tej pracy wiemy, że odpowiednimi kandydatkami do wysokodawkowej chemioterapii są tylko chore w pełnej remisji po dotychczasowym leczeniu (ryc. 1.). Podobne obserwacje poczyniły również inne grupy [13, 14]. Intensyfikowanie chemioterapii przy jawnej chorobie resztkowej ma ograniczone zastosowanie, jednak wieloletnie przeżycie stwierdzane w badanej grupie chorych wskazuje, że wysokodawkowa chemioterapia ma uzasadnienie, ale tylko wówczas, jeżeli będzie wspomagana immunoterapią. Bardzo ważną przesłanką potwierdzającą ten punkt widzenia jest stwierdzenie, że w grupie chorych opisanych przez EBMT najdłuższe przeżycie obserwowano u chorych, które otrzymały G-CSF lub GM-CSF po przeszczepieniu [12]. G-CSF jest w tym wypadku prototypem cytokiny, która może być zastosowana i wskazuje kierunek działania. Przyczynkiem do założenia, że modyfikacja układu odpornościowego po autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych może korzystnie wpłynąć na los chorych, jest opisanie reakcji przeszczep przeciwko rakowi u chorej z rakiem jajnika, oddanej alotransplantacji komórek krwiotwórczych [18]. Zarówno nasze badanie, opisujące mechanizmy nagromadzania się limfocytów, jak i prace dokumentujące rolę komórek regulatorowych T w nadzorze immunologicznym raka jajnika [17, 19], ukierunkowują sposób myślenia. Prawdopodobne zastosowania przeciwciał blokujących cząsteczkę efektorową komórki regulatorowej CTLA-4 mogą być klinicznie uzasadnione [17].
Obecne prace naszego zespołu wskazują również na możliwość wykorzystania, jako podtrzymywanie efektów chemioterapii wysokodawkowej raka jajnika, inhibitorów angiogenezy [20]. Będzie to podstawą dalszych badań naszego zespołu.

Praca realizowana w ramach grantu KBN 3 P05E 17522.
źródło http://www.eonkologia.pl/...php?s=f&id=6265

Przeszczepianie szpiku w nowotworach litych - przegląd badań klinicznych

fragment artykułu w zakresie dotyczącym raka jajnika:

Koncepcja megachemioterapii z HSCT w nowotworach litych narodziła się we wczesnych latach 80-tych - wyniki badań laboratoryjnych i nierandomizowanych prób klinicznych wydawały się bardzo obiecujące. Dotychczas najwięcej danych dotyczących zastosowania transplantacji szpiku w nowotworach litych dotyczy przeszczepów autologicznych. Przeszczep allogeniczny był jak dotąd rzadko stosowaną procedurą w leczeniu nowotworów litych, ale wyniki badań u pacjentów z rakiem piersi, płuc, okrężnicy, nerki i czerniaku, które pojawiły się w drugiej połowie lat 90-tych wskazują na istnienie mechanizmu przeszczep przeciwko nowotworowi (GVT). W artykule dokonano przeglądu wyników badań klinicznych dotyczących najczęstszych nowotworów litych, w których podejmowano lub podejmuje się próby megachemioterapii z następowym przeszczepem szpiku.

Wstęp
Transplantacja komórek macierzystych szpiku kostnego (HSCT - z ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation) stała się uznaną metodą leczenia wielu schorzeń hematologicznych, zarówno nowotworowych jak i nienowotworowych. Od kilku lat trwają badania nad możliwością wykorzystania HSCT w nowotworach litych. W wielu przypadkach nie udaje się wyleczyć nowotworów za pomocą konwencjonalnych dawek chemioterapii i radioterapii. Ograniczeniem zastosowania wysokich dawek są powikłania - min. toksyczne uszkodzenie szpiku kostnego. Przeszczepienie komórek krwiotwórczych pozwoliłoby zatem na eskalację dawki, co z kolei stworzyłoby nowe możliwości na uzyskanie wyleczenia.

Rak jajnika
Próby zastosowania autologicznego przeszczepu szpiku podejmuje się głównie w postaciach nawrotowych raka jajnika, lub opornych na standardowe leczenie. Lepsze rokowanie dotyczy pacjentek, u których do wznowy doszło w okresie powyżej 6 miesięcy od zakończenia leczenia, a także z nowotworem wykazującym wrażliwość na cytostatyki z grupy pochodnych platyny [9]. Pomimo niewielkiej liczby pacjentek, u których dotychczas wykonano AHSCT w raku jajnika (ok. 3% wszystkich AHSCT wykonanych w Europie), analiza retrospektywna wskazuje na znaczące zwiększenie przeżyć w przypadku zastosowania megachemioterapii jako konsolidacji, kiedy nowotwór cechuje się chemiowrażliwością [10]. W przypadku obecności choroby resztkowej lub wznowy, wyniki są gorsze. Lepsze wyniki uzyskiwały pacjentki, u których przeszczep wykonano w pierwszej remisji.

Francuska grupa robocza GINECO przeprowadziła 3 fazę randomizowanego badania klinicznego, porównującego zastosowanie wysokich dawek karboplatyny oraz cyklofosfamidu wraz z następowym AHSCT, a trzech cykli chemioterapii opartej na platynie w konwencjonalnych dawkach, połączonych z resekcją chirurgiczną. Wczesne wyniki sugerowały znaczące wydłużenie okresu wolnego od choroby (DFS), ale nie wykazano wydłużenia przeżycia całkowitego (OC) [11]. W kolejnych przeprowadzonych badaniach (HIDOC-European Intergroup Study, Gynaecological Oncology Group oraz fińska grupa robocza) nie wykazano znaczących korzyści, jeżeli chodzi o OC [12,13,14]. Zdaniem naukowców, konieczne jest przeprowadzenie dużych randomizowanych badań klinicznych, a aktualnie zastosowanie AHSCT w grupie pacjentek z rakiem jajnika należy traktować jako eksperymentalne i prowadzone w kontekście prób klinicznych.

Podsumowanie
Koncepcja megachemioterapii z HSCT w nowotworach litych narodziła się we wczesnych latach 80-tych - wyniki badań laboratoryjnych i nierandomizowanych prób klinicznych wydawały się bardzo obiecujące. Niestety do tej pory przeprowadzono niewiele dużych randomizowanych badań III fazy, mających na celu porównanie megachemioterapii z przeszczepem komórek krwiotwórczych z konwencjonalną chemioterapią. Na chwilę obecną trudno jednoznacznie udzielić odpowiedzi na temat rzeczywistych korzyści, jakie niesie ze sobą to leczenie dla pacjentów z nowotworami litymi. Wydaje się, że HSCT może poprawić wyniki leczenia nowotworów u pacjentów w szczególnych sytuacjach klinicznych - na pewno w przypadku nowotworów cechujących się dużą chemiowrażliwością, a także mniejszym stopniem zaawansowania klinicznego. Konieczne staje się określenie innych czynników predykcyjnych, być może histopatologicznych oraz biomolekularnych. Nie określono dotąd optymalnego momentu zastosowania megachemioterapii oraz schematu jej podawania (na początku leczenia, jako konsolidacja, pojedyncze podanie, lub podanie w kilku cyklach).
Warto także wspomnieć, że aktualnie leczenie nowotworów będzie zmierzać w kierunku terapii celowanej, niosącej za sobą mniejsze ryzyko powikłań niż w przypadku silnej chemioterapii systemowej.
Majac na uwadze powyższe rozważania, aktualnie nie zaleca się stosowania HSCT w rutynowym leczeniu nowotworów. Kolejne próby będą z pewnością podejmowane, jako terapia eksperymentalna w ramach kontrolowanych badań klinicznych.

Autor: lek. Agnieszka Barchnicka
źródło: http://www.lekarzonkolog....ach.html?rss=13